國家自然科學基金委員會（以下簡稱自然科學基金委）按照新時期科學基金深化改革總體部署，根據(jù)“十四五”發(fā)展規(guī)劃明確的優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域，經(jīng)廣泛征求科學家和相關(guān)部門意見建議，利用各級專家咨詢委員會、雙清論壇等開展深入研討和科學問題凝練，形成了“十四五”第三批9個科學部75個重大項目指南。

其中醫(yī)學科學部重大項目指南如下：

醫(yī)學科學部重大項目指南

醫(yī)學科學部本次共發(fā)布5個重大項目指南，擬資助5個重大項目。項目申請的直接費用預算不得超過1500萬元/項。

“關(guān)節(jié)組織間互作與骨性關(guān)節(jié)炎異質(zhì)性機制研究”

重大項目指南

骨性關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種發(fā)生率高，危害性大的全關(guān)節(jié)疾病，目前沒有延緩病情進展的有效藥物。OA呈異質(zhì)性，關(guān)節(jié)軟骨細胞的命運與功能變化、以及關(guān)節(jié)組織間的互作，決定了關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)與OA的發(fā)生和發(fā)展。因此，深入解析OA異質(zhì)性與關(guān)節(jié)組織間互作的機制，對OA的個性化診治具有重要意義。

一、科學目標

以O(shè)A的病理異質(zhì)性為基礎(chǔ)，研究關(guān)節(jié)軟骨細胞的命運與功能轉(zhuǎn)變，解析關(guān)節(jié)組織間互作在關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)維持與OA中的作用及機制，探索基于異質(zhì)性的OA早期精準分型與干預新策略。

二、研究內(nèi)容

（一）OA異質(zhì)性的時空演進及精準分型。

基于OA診療指南臨床分型標準，綜合患者的臨床數(shù)據(jù)，系統(tǒng)解析不同臨床分期階段OA異質(zhì)性的時空特征，全景式描繪OA異質(zhì)性及其演進。建立整合臨床表現(xiàn)、影像與體液/病變組織分子標志物等多源信息的OA新分型標準。

（二）OA異質(zhì)性的形成機制。

綜合應用人組織標本與OA動物和細胞模型等，系統(tǒng)揭示OA重要致病因素對滑膜、關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨等組織功能的影響；揭示關(guān)節(jié)軟骨細胞命運及功能轉(zhuǎn)變在OA異質(zhì)性演進中的關(guān)鍵作用；明確滑膜與軟骨下骨等關(guān)節(jié)組織對關(guān)節(jié)軟骨細胞命運和功能的影響及相關(guān)重要調(diào)控分子。

（三）關(guān)節(jié)組織相關(guān)細胞的譜系起源及其命運調(diào)控機制。

闡明關(guān)節(jié)軟骨細胞等關(guān)節(jié)組織相關(guān)細胞及其成體干細胞的發(fā)育（譜系）來源及其命運調(diào)控機制，解析不同關(guān)節(jié)組織間互作在關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)維持中的作用。系統(tǒng)闡釋重要分子以及關(guān)鍵通路經(jīng)影響關(guān)節(jié)組織間互作調(diào)控關(guān)節(jié)穩(wěn)態(tài)維持的作用與機制。

（四）關(guān)節(jié)組織間互作在OA發(fā)生、發(fā)展中的作用和機制。

結(jié)合本項目建立的OA精準分型標準，建立不同分型的OA動物模型。系統(tǒng)解析炎性細胞、神經(jīng)組織、淋巴管與血管等在不同OA亞型特征性病理過程中的作用和機制；明確關(guān)節(jié)組織間互作調(diào)控OA進程及異質(zhì)性的關(guān)鍵節(jié)點和機制。

（五）基于OA精準分型的早期干預策略。

基于OA精準分型與關(guān)節(jié)組織間互作調(diào)控機制研究發(fā)現(xiàn)的新靶點及不同分型的OA動物模型，利用賦能生長（生物）因子、靶向調(diào)節(jié)小分子化合物、組織工程以及物理干預等技術(shù)和手段，探索調(diào)節(jié)與干預關(guān)節(jié)組織間互作延緩或逆轉(zhuǎn)OA進程的新策略，并進行初步臨床驗證，為OA精準診療奠定基礎(chǔ)。

三、申請要求

（一）本重大項目要求針對上述研究內(nèi)容，分別設(shè)置5個課題，每個課題需圍繞“關(guān)節(jié)組織間互作與骨性關(guān)節(jié)炎異質(zhì)性機制研究”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

（二）申請書的附注說明選擇“關(guān)節(jié)組織間互作與骨性關(guān)節(jié)炎異質(zhì)性機制研究”，申請代碼1選擇H06。

（三）咨詢電話：010-62328775。

 “人類胸腺免疫衰退機制與在疾病中的功能重建”

重大項目指南

T淋巴細胞是機體適應性免疫的關(guān)鍵細胞類型，作為T淋巴細胞發(fā)育和成熟的重要器官，人體胸腺老化衰退最早、最快，是人體免疫力下降的關(guān)鍵因素之一。病原感染、應激、代謝異常、腫瘤放療和化療等也可造成急性胸腺萎縮和功能衰退，進一步加速外周T淋巴細胞耗竭和免疫衰老。然而，迄今為止仍缺乏胸腺免疫衰退機制的系統(tǒng)性研究，胸腺免疫力評估、干預、拯救技術(shù)十分有限，尚無法實現(xiàn)人類胸腺的功能重建。解析人類胸腺衰退機制并實現(xiàn)胸腺功能重建，將為根本上提高人群的免疫功能提供科學依據(jù)。

迅速發(fā)展的單細胞多組學技術(shù)、人工智能和組織細胞工程技術(shù)等，為基礎(chǔ)和臨床免疫學研究提供了豐富的技術(shù)手段和發(fā)展機遇。本重大項目以人體胸腺免疫力評估、拯救和重建為研究目標，通過醫(yī)學與生命科學、化學、材料科學、計算科學等多學科交叉融合，系統(tǒng)闡釋人胸腺功能維持和衰退的機制，為發(fā)展人胸腺功能性拯救、中樞免疫重建拯救外周免疫耗竭的變革性治療策略提供理論基礎(chǔ)和可行方案。

一、科學目標

以人體胸腺免疫力評估、拯救和重建為研究目標，闡明衰老或病理因素引發(fā)人胸腺免疫衰退的規(guī)律和機制，解析胸腺衰退對外周免疫耗竭的影響，建立胸腺功能重建策略，并評價其對外周免疫耗竭的影響，為系統(tǒng)改善、重建老年和免疫功能低下人群的免疫力提供核心理論基礎(chǔ)和技術(shù)支撐。

二、研究內(nèi)容

主要依靠人類臨床資源，輔以非人靈長類和小鼠等動物模型，利用多組學、多維度的器官、組織、細胞、基因和分子水平的免疫解碼方法，體內(nèi)外功能驗證系統(tǒng)，以及人工胸腺類器官、組織芯片和組織工程等技術(shù)，整合生命科學、化學、材料科學、計算科學等，開展以下研究：

（一）解析人胸腺免疫衰退的規(guī)律和機制。

構(gòu)建人胸腺衰老過程的多組學、高分辨率圖譜，利用人工智能等手段，探索人胸腺衰老關(guān)鍵細胞的變化及分子機制；結(jié)合多參數(shù)流式細胞術(shù)、質(zhì)譜及功能實驗，驗證上述變化規(guī)律及其機制；建立評價人胸腺功能和胸腺免疫年齡新標準。

（二）解析疾病引發(fā)人胸腺免疫衰退的規(guī)律和機制。

利用疾病動物模型和臨床患者組織樣本，構(gòu)建病毒感染或腫瘤等病理情況下人胸腺免疫衰退的多組學圖譜；挖掘疾病相關(guān)因素，包括內(nèi)源性因子、激素或藥物等誘發(fā)胸腺免疫衰退的特征和規(guī)律，探索疾病狀態(tài)下胸腺衰退的分子機制。

（三）胸腺免疫衰退對外周免疫耗竭的影響。

根據(jù)研究內(nèi)容（一）、（二）建立的衰老和疾病引發(fā)胸腺免疫衰退圖譜和規(guī)律，與外周免疫耗竭圖譜進行聯(lián)合分析，建立胸腺免疫衰退和外周免疫耗竭的動力學聯(lián)系；解析生理（自然衰老）和病理（病毒感染或腫瘤）狀態(tài)下，胸腺衰退影響外周免疫失衡的機制，并發(fā)現(xiàn)關(guān)鍵調(diào)控分子。

（四）人胸腺功能重建及疾病免疫耗竭挽救。

利用胸腺體內(nèi)異位移植、胸腺類器官、胸腺組織芯片技術(shù)以及組織工程再生技術(shù)等，實現(xiàn)人胸腺功能重建；評估不同胸腺重建方法重塑胸腺功能的效率，并明確其挽救外周免疫耗竭的效應。

三、申請要求

（一）針對上述研究內(nèi)容，分別設(shè)置4個課題，每個課題需圍繞“人類胸腺免疫衰退機制與在疾病中的功能重建”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

（二）申請書的附注說明選擇“人類胸腺免疫衰退機制與在疾病中的功能重建”，申請代碼1選擇H11。

（三）咨詢電話：010-62328653。

“基于腫瘤免疫治療的協(xié)同增強效應和機制”

重大項目指南

以免疫檢查點抑制劑為代表的免疫治療方案在實體腫瘤治療中取得突破性進展，已在惡性黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌、食管癌等多種腫瘤的臨床治療中廣泛應用。單一的腫瘤免疫治療總體有效率低，持續(xù)應答不足，個體化差異大，獲益人群有限。當前亟需探究聯(lián)合治療策略，提升腫瘤免疫治療的總體療效，發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療協(xié)同增強效應新靶點新機制，探索免疫治療協(xié)同增強效應新策略，建立個體化免疫治療協(xié)同增強效應新體系，為腫瘤免疫治療臨床轉(zhuǎn)化提供科學依據(jù)。

一、科學目標

揭示腫瘤免疫治療協(xié)同增強效應的新機制和新策略，提高免疫治療的療效。

二、研究內(nèi)容

針對以上科學目標，利用臨床樣本和新的研究體系，發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療的新靶點新機制，建立個體化聯(lián)合免疫治療新策略，以期促進臨床轉(zhuǎn)化。主要開展以下研究內(nèi)容：

（一）發(fā)現(xiàn)腫瘤免疫治療協(xié)同增強效應新靶點新機制（本內(nèi)容設(shè)2個課題）。

研究抗原調(diào)變規(guī)律、死亡方式及其與免疫細胞交互作用；研究免疫細胞及間質(zhì)組分的動態(tài)演變規(guī)律及交互作用；發(fā)現(xiàn)免疫細胞新亞群，解析其調(diào)控規(guī)律；研究神經(jīng)、代謝、腸道菌群等機體環(huán)境對腫瘤的影響，發(fā)現(xiàn)免疫治療協(xié)同增強效應新靶點新機制。

（二）探索腫瘤免疫治療協(xié)同增強效應新策略。

基于發(fā)現(xiàn)的新機制和新靶點，結(jié)合已有的腫瘤免疫治療臨床數(shù)據(jù)和實踐，研究各種抗腫瘤治療手段（如化療、放療、靶向治療、細胞治療等）的免疫調(diào)節(jié)效應，開發(fā)可轉(zhuǎn)化為臨床應用的腫瘤免疫治療協(xié)同增強效應新策略，優(yōu)化免疫聯(lián)合治療模式。

（三）建立腫瘤個體化免疫治療協(xié)同增強效應新體系。

建立高質(zhì)量臨床研究隊列及生物樣本庫；整合病理、影像、檢驗等臨床數(shù)據(jù)信息，結(jié)合多組學、多維度、全病程的研究體系，建立腫瘤臨床個體化聯(lián)合免疫治療協(xié)同增強效應新方案新體系。

三、申請要求

（一）針對上述研究內(nèi)容，共設(shè)置4個課題，每個課題需圍繞“基于腫瘤免疫治療的協(xié)同增強效應和機制”這一項目主題開展系統(tǒng)性創(chuàng)新研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

（二）申請書的附注說明選擇“基于腫瘤免疫治療的協(xié)同增強效應和機制”，申請代碼1選擇H18。

（三）咨詢電話：010-62329157。

“基于基因型-表型關(guān)系解析罕見病發(fā)病機制

及干預策略”重大項目指南

罕見病在全世界范圍日漸受到重視和關(guān)注。罕見病雖然發(fā)病率低，但由于其病種種類多，且嚴重影響生活質(zhì)量，甚至危及生命，給患者、家庭與社會帶來巨大的負擔。多數(shù)罕見病發(fā)病機制目前尚不明確，罕見病“孤兒藥”的研發(fā)顯著滯后，患者無法得到準確、有效的診治。加強罕見病研究，以明確發(fā)病機制、創(chuàng)新診療理論，具有重大的科學價值與社會意義。

80%的罕見病具有遺傳學病因，但目前多數(shù)罕見病的遺傳病因尚不明確，并且疾病表型和基因型異質(zhì)性強，為罕見病的精準診治帶來巨大挑戰(zhàn)。基于罕見病基因型與表型關(guān)系解析罕見病發(fā)病機制并探索干預策略，是攻克罕見病的重要突破口。近年來，多學科交叉融合發(fā)展與技術(shù)革新，為實現(xiàn)多角度、跨尺度地高清解析罕見病基因型與表型關(guān)系及其機制，提供了強有力的支撐。本重大項目旨在發(fā)現(xiàn)罕見病基因型與表型關(guān)系的基礎(chǔ)上，揭示罕見病的發(fā)病機制，完善診斷手段，發(fā)現(xiàn)藥物干預靶點，發(fā)展個體化治療策略，提升我國罕見病研究的創(chuàng)新實力、診療水平及國際競爭力。

一、科學目標

針對罕見病診斷困難、難以治療的臨床現(xiàn)狀，基于罕見病特定表型與基因型的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)和驗證關(guān)鍵遺傳因素，闡明導致相關(guān)表型的致病機制，明確疾病治療新靶標，探索罕見病治療新策略，形成罕見病精準診治的新理論與新模式。

二、研究內(nèi)容

以1-2個重要器官或系統(tǒng)的罕見病為研究對象，利用罕見病臨床資源，采用多種遺傳學手段，整合多組學技術(shù)、大數(shù)據(jù)分析方法及高通量藥物篩選體系等，重點開展以下研究：

（一）罕見病基因型圖譜建立與新候選致病基因鑒定。

基于前期已建立的罕見病臨床樣本庫，依據(jù)經(jīng)典和非經(jīng)典孟德爾遺傳模式，解析基因編碼和非編碼區(qū)域的功能遺傳變異，建立罕見病遺傳變異圖譜；利用轉(zhuǎn)錄組、代謝組和蛋白質(zhì)組等多組學手段，鑒定導致罕見病表型的致病基因/變異，揭示相同或差異表型產(chǎn)生的遺傳學基礎(chǔ)。

（二）解析罕見病基因型與表型的關(guān)系并闡明分子機制。

利用細胞、類器官、動物模型等，建立致病基因/變異與表型的因果關(guān)系，揭示基因型決定表型的分子機制，發(fā)現(xiàn)關(guān)聯(lián)表型或結(jié)點表型的關(guān)鍵靶點。

（三）建立罕見病精準診斷和分型新模式及預警模型。

根據(jù)基因型與表型對應的時空特征，揭示決定表型的關(guān)鍵通路或分子的動態(tài)軌跡；基于臨床數(shù)據(jù)、人工智能等，建立罕見病精準診斷和分型新模式及預警模型，補充完善罕見病臨床管理指南。

（四）罕見病藥物靶點和治療技術(shù)研發(fā)與干預策略探索。

針對導致罕見病表型的關(guān)鍵致病分子，進行個性化藥物篩選或基因治療方案研發(fā)，利用類器官、動物模型等進行效果驗證，探索針對特定表型的精準干預策略。

三、申請要求

（一）針對上述研究內(nèi)容，分別設(shè)置4個課題，每個課題需圍繞“基于基因型-表型關(guān)系解析罕見病發(fā)病機制及干預策略”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

（二）申請書的附注說明選擇“基于基因型-表型關(guān)系解析罕見病發(fā)病機制及干預策略”，申請代碼1選擇H23。

（三）咨詢電話：010-62328653。

“重大疾病的核醫(yī)學精準診療”重大項目指南

早篩早診、準確分期、精準評估是提高腫瘤、心腦血管病和神經(jīng)系統(tǒng)病變等重大疾病療效、改善患者生活質(zhì)量和降低社會醫(yī)療負擔的有效措施。核醫(yī)學可以在體、無創(chuàng)、實時動態(tài)及定量監(jiān)測放射性藥物在體內(nèi)的動態(tài)分布情況，在重大疾病的早期診斷、危險分層、療效監(jiān)測、預后評價以及指導個體化治療方面發(fā)揮著不可替代的作用。旨在通過本項目的研究，自主研發(fā)針對重大疾病關(guān)鍵分子靶點的創(chuàng)新型放射性藥物，通過臨床轉(zhuǎn)化研究，促進重大疾病的精準診療。

一、科學目標

面向科學前沿和重大疾病精準診療的臨床需求，自主研發(fā)針對重大疾病關(guān)鍵分子靶點的創(chuàng)新型核醫(yī)學放射性藥物，以及完善成像算法和提出影像定量方法，構(gòu)建重大疾病精準診療的新技術(shù)體系。通過開展臨床轉(zhuǎn)化研究，實現(xiàn)重大疾病早期診斷、危險分層、預后和療效評價，或精準治療的新突破。

二、研究內(nèi)容

（一）核醫(yī)學放射性藥物的自主研發(fā)。

針對重大疾病發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵分子靶點，自主設(shè)計、篩選高特異、高親和力、具有臨床應用前景的核醫(yī)學診斷和/或治療的靶向放射性藥物，并完成臨床前研究。

（二）核醫(yī)學成像算法及定量圖像分析研究。

針對核醫(yī)學圖像特征，根據(jù)各組織器官對放射性藥物攝取的多樣性特點，建立面向多器官多疾病自適應放射性核素攝取的檢測和定量新方法；自主研發(fā)高質(zhì)量、高精度人工智能核醫(yī)學影像圖像重建和定量分析系統(tǒng)。

（三）核醫(yī)學放射性藥物臨床評價體系研究。

遵循醫(yī)學倫理審查，開展具有新結(jié)構(gòu)、新靶點、新適應癥的放射性藥物臨床評價研究；基于核醫(yī)學技術(shù)分析新方法，研究放射性藥物人體藥代動力學及診斷或治療新機制，提出個體化給藥及劑量評估新方案，為核醫(yī)學放射性藥物臨床轉(zhuǎn)化提供關(guān)鍵支撐。

（四）核醫(yī)學放射性藥物臨床轉(zhuǎn)化及診療規(guī)范研究。

針對本項目研究的疾病，開展臨床研究，評價核醫(yī)學放射性藥物的臨床診斷效能或治療療效，探索建立重大疾病的核醫(yī)學診療新路徑、新方法和新思路。

三、申請要求

（一）針對上述四部分研究內(nèi)容，分別設(shè)置4個課題，每個課題需圍繞“重大疾病的核醫(yī)學精準診療”這一項目主題開展創(chuàng)新性的系統(tǒng)研究，課題間應有緊密的有機聯(lián)系。

（二）申請書的附注說明選擇“重大疾病的核醫(yī)學精準診療”，申請代碼1選擇H27。

（三）咨詢電話：010-62327198。