被稱為“腦海中橡皮擦”的阿爾茨海默病，是一種發(fā)病機(jī)理不清且無法治愈的神經(jīng)退行性疾病。美國《科學(xué)》雜志近期發(fā)布調(diào)查報道指出，阿爾茨海默病領(lǐng)域一篇16年前的重要奠基性研究論文涉嫌造假，威脅到主流理論“β淀粉樣蛋白沉積（Aβ）”，可能對研究方向及新藥研發(fā)產(chǎn)生影響。

切片中β樣淀粉蛋白。

疑似造假

多年來，阿爾茨海默病藥物研發(fā)主要基于最被認(rèn)可的“假說”——β淀粉樣蛋白沉積。腦部β淀粉樣蛋白異常沉積，可能引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及氧化應(yīng)激等系列反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元受損，繼而癡呆。而阻止β淀粉樣蛋白沉積被認(rèn)為是最可靠的治療策略。但幾十年來，數(shù)以百計以β淀粉樣蛋白為靶向療法的臨床試驗以失敗告終，越來越多科研人員開始懷疑該假說。

直到2006年，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)研究生西爾萬·萊內(nèi)在英國《自然》雜志以第一作者身份發(fā)表論文，在小鼠模型中直接證明β淀粉樣蛋白的亞型Aβ*56具有神經(jīng)毒性，會導(dǎo)致小鼠癡呆，這相當(dāng)于重新給β淀粉樣蛋白假說注入“強(qiáng)心針”，當(dāng)時《自然》評論稱Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”。

這正是此次被懷疑造假的論文，發(fā)現(xiàn)疑點(diǎn)的是美國范德比爾特大學(xué)神經(jīng)學(xué)家馬修·施拉格。2021年，施拉格意外發(fā)現(xiàn)萊內(nèi)的多篇論文圖像有問題，多數(shù)論文都與Aβ*56有關(guān)，包括在《自然》發(fā)表的論文。

施拉格將發(fā)現(xiàn)發(fā)給《科學(xué)》，隨后《科學(xué)》開展了為期6個月的調(diào)查，證據(jù)強(qiáng)烈支持施拉格的懷疑。獨(dú)立圖像分析師和一些頂級阿爾茨海默病研究人員應(yīng)《科學(xué)》要求審查了這些圖像，一致認(rèn)為萊內(nèi)論文中有幾十張圖片可能存在問題。

不過，目前對于論文是否確認(rèn)造假，尚未蓋棺論定?！犊茖W(xué)》說，需相關(guān)研究人員提供完整、未經(jīng)發(fā)表的圖像和原始數(shù)據(jù)來辨別。明尼蘇達(dá)大學(xué)也在審查萊內(nèi)研究的爭議點(diǎn)，或許將耗時數(shù)年。

爭議難消

《科學(xué)》稱，施拉格的發(fā)現(xiàn)可能威脅阿爾茨海默病領(lǐng)域的主要理論，統(tǒng)計顯示，該論文引用數(shù)已超過2300次。據(jù)報道，美國國家衛(wèi)生研究院本財年已在β淀粉樣蛋白相關(guān)項目上花費(fèi)了約16億美元，約占其阿爾茨海默病研究總資金的一半。

不過，記者采訪的一些神經(jīng)科學(xué)專家說，這篇被質(zhì)疑的論文尚不能撼動β淀粉樣蛋白假說目前的主流地位。北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師李延峰告訴記者，即便論文確認(rèn)造假，對相關(guān)研究影響也有限。目前，學(xué)術(shù)界對于阿爾茨海默病致病機(jī)理的主流結(jié)論還是β淀粉樣蛋白假說，β淀粉樣蛋白沉積依然是阿爾茨海默病的重要病理標(biāo)志，是觸發(fā)神經(jīng)變性的病因。

中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)科技史與科技考古系特任教授王程韡接受記者采訪時說：“從科學(xué)史視角看，很多科學(xué)發(fā)現(xiàn)都是從假說開始的，假說不斷提出、被證實(shí)或證偽，是科學(xué)進(jìn)展必不可少的自然過程。方向的轉(zhuǎn)化也是很緩慢的，特別是一些‘開腦洞’的假說，不會因為一兩個實(shí)驗有問題就輕易被否定掉。”

事實(shí)上，關(guān)于β淀粉樣蛋白假說的爭議一直存在。廣東省智能科學(xué)與技術(shù)研究院丘志海博士告訴記者，一般認(rèn)為先有細(xì)胞外淀粉樣斑塊形成，后有神經(jīng)細(xì)胞死亡，但最近也有文章提出“先有神經(jīng)細(xì)胞死亡，后有細(xì)胞外淀粉樣斑塊出現(xiàn)”，后續(xù)相關(guān)研究值得期待。

研發(fā)黑洞

阿爾茨海默病藥物一直是藥企研發(fā)“黑洞”，幾十年投入巨大但收效甚微。研發(fā)主要圍繞β淀粉樣蛋白和Tau蛋白沉積展開。然而，近年來靶向這兩個靶點(diǎn)的藥物臨床試驗鮮有成功，導(dǎo)致“壟斷”該領(lǐng)域近30年的β淀粉樣蛋白假說面臨越來越多質(zhì)疑。

美國藥物研究機(jī)構(gòu)和制藥廠商協(xié)會的報告顯示，1998年至2017年，共146項阿爾茨海默病藥物臨床試驗失敗。丘志海說，很多藥物研發(fā)存在爭議，主要是由于療效不明確，可能的原因包括：第一，對阿爾茨海默病理解不夠，靶點(diǎn)不對；第二，缺乏很好的動物模型，無法在臨床前對藥物作用進(jìn)行充分試驗。

不過專家認(rèn)為，在爭議中前行的阿爾茨海默病新藥研發(fā)，新靶點(diǎn)和新希望(14.370， -0.41， -2.77%)正不斷出現(xiàn)，已經(jīng)進(jìn)入“大航海時代”。

阿爾茨海默病藥物發(fā)現(xiàn)基金會發(fā)布的報告顯示，現(xiàn)有阿爾茨海默病研發(fā)管線不僅專注于β淀粉樣蛋白和Tau蛋白，而且針對多樣的創(chuàng)新靶點(diǎn)。目前臨床開發(fā)階段有118款在研療法旨在改變阿爾茨海默病進(jìn)程，多達(dá)77%的療法涉及與衰老和神經(jīng)退行性疾病病理發(fā)生相關(guān)的多個領(lǐng)域，包括神經(jīng)保護(hù)、炎癥、線粒體和代謝功能、突觸功能和神經(jīng)遞質(zhì)、遺傳和表觀遺傳學(xué)等。

“阿爾茨海默病與其說是一種疾病，不如說更多是一種以遺傳、代謝、生活及社會環(huán)境等多種因素為誘因的綜合征，可能無法被單一靶點(diǎn)藥物治愈。”丘志海說。