循證醫(yī)學(xué)模式在我國得到廣泛推廣，對(duì)推動(dòng)我國醫(yī)療行為規(guī)范化起到了積極作用。近年出現(xiàn)了國內(nèi)各專業(yè)各領(lǐng)域指南與共識(shí)的“高產(chǎn)期”，心血管內(nèi)科領(lǐng)域更是出現(xiàn)了“大躍進(jìn)”的態(tài)勢。如何堅(jiān)持患者利益和公眾健康第一的價(jià)值觀，把國際的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)、研究證據(jù)和指南與中國的具體醫(yī)療實(shí)踐相結(jié)合？如何把指南闡述的針對(duì)一個(gè)個(gè)群體的“共性”推薦作為一般性原則，用于指導(dǎo)醫(yī)生每天遇到的一個(gè)個(gè)同一疾病、不同情況的患者的“個(gè)性”與“特殊性”？如何透過現(xiàn)象，揭示問題的本質(zhì)？如何堅(jiān)守住科學(xué)、道德和良心底線？是我們當(dāng)前面臨的重要問題和嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

一、盲目照搬照抄美國和歐洲指南的教條主義

2013年美國心臟病學(xué)學(xué)會(huì)（ACC）和美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）關(guān)于血脂異常的指南提出取消血脂干預(yù)目標(biāo)，推薦高強(qiáng)度最大劑量他汀用于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病（ASCVD）二級(jí)預(yù)防的所有患者。2016年9月歐洲心臟病學(xué)學(xué)會(huì)和歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)發(fā)布的新指南，對(duì)于極高?；颊咭环矫嫣岢鰧⒌兔芏戎鞍啄懝檀迹↙DL-C）降至1.8mmol/L以下，又提出對(duì)基線LDL-C為1.8-3.5mmol/L的患者，將LDL-C從基線下降50%；同時(shí)提出對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）接受冠狀動(dòng)脈介入的患者要用高強(qiáng)度最大劑量他汀，把LDL-C從基線水平下降50%；還提出只有用至高強(qiáng)度最大劑量他汀后，LDL-C還不能達(dá)標(biāo)的患者才可考慮聯(lián)合使用依折麥布和PCK9抑制劑。

我們來看一下我國廣大ASCVD，包括ACS的患者，如果實(shí)現(xiàn)將LDL-C降至1.8mmol/L以下的目標(biāo)，80%的患者僅需瑞舒伐他汀5-10mg/d；阿托伐他汀10-20mg/d和其他他汀的對(duì)等劑量。法國的80%ASCVD患者用的也是這一水平的他汀劑量。美國梅奧醫(yī)療中心最常用的他汀劑量也在這一范圍。

如果強(qiáng)調(diào)把基線LDL-C為1.8-3.5mmol/L的患者LDL-C都下降50%，就意味著每個(gè)患者只能用瑞舒伐他汀20mg/d（中國不允許使用40mg/d劑量）和阿托伐他汀80mg/d.

這個(gè)劑量在中國患者一不需要，更為重要的是不能耐受。在HPS2-THRIVE研究中，入組了1萬多例中國ASCVD患者，結(jié)果明確顯示，接受中等強(qiáng)度辛伐他汀40mg/d，不僅LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯高于歐洲患者，而且嚴(yán)重不良反應(yīng)（肝酶升高超過正常上限3倍、肌病、新發(fā)糖尿病等）是歐洲患者的10倍，程度也更為嚴(yán)重。有人說，這是辛伐他汀一個(gè)藥的問題。那我們回顧一下歐美國家做的IDEAL研究，患者隨機(jī)分別接受阿托伐他汀80mg和辛伐他汀40mg，接受前者治療的患者不但預(yù)后終點(diǎn)無明顯差別，而且不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重不良反應(yīng)顯著增加。所有他汀的不良反應(yīng)都與劑量相關(guān)，是一種“類”效應(yīng)。

為什么同種劑量他汀在中國和日本患者的不良反應(yīng)會(huì)如此多于重于歐美患者？中日分別做過的他汀藥代動(dòng)力學(xué)研究一致揭示，同等劑量的阿托伐他汀和瑞舒伐他汀在中國患者的血液濃度顯著高于歐美國家。他汀的作用主要在于其和肝臟相關(guān)受體的結(jié)合，而它們的不良反應(yīng)都與血液暴露程度相關(guān)。日本沒有批準(zhǔn)阿托伐他汀80mg ，并且無論在臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中都堅(jiān)持使用中偏小的他汀劑量，非常安全有效。匹伐他汀正因?yàn)樵谌毡狙邪l(fā)，才一直選用2mg/d左右的劑量，才成為至今唯一未發(fā)現(xiàn)有新發(fā)糖尿病的他汀。我認(rèn)為關(guān)鍵是劑量的選擇，如果劑量盲目增大，匹伐他汀同樣可能出現(xiàn)這一不良反應(yīng)。

ACS和PCI圍手術(shù)期突擊使用高強(qiáng)度最大劑量他汀基于小樣本、短時(shí)程、觀察替代終點(diǎn)的AMYDA系列研究，這根本不是高質(zhì)量評(píng)估預(yù)后終點(diǎn)的隨機(jī)臨床研究。更為重要的是我國和東北亞模仿這一系列研究的臨床試驗(yàn)，均未看到預(yù)后終點(diǎn)改善。積極盲目照搬照抄歐美指南的醫(yī)生顧慮自己的研究結(jié)果陰性，在我國的研究中，將高強(qiáng)度最大劑量他汀用的時(shí)間明顯長于歐洲研究，仍以失敗而告終。而且不少參與研究的醫(yī)院反映，患者耐受不了阿托伐他汀80mg/d，只好提前退出。因此，剛公布的中國血脂異常防治新指南和新修訂的ST段抬高型急性心肌梗死（STAMI）指南都一致不建議在ACS與PCI圍手術(shù)期短促突擊使用高強(qiáng)度最大劑量他汀。可就在中國血脂新指南定稿網(wǎng)上公布，雜志已排版期間，根據(jù)歐洲更新指南，又有人提出要修改中國指南，主要提出要修改的正是對(duì)ASCVD患者將LDL-C水平從基線降50%，ACS的PCI突擊使用高強(qiáng)度最大劑量他汀。這兩點(diǎn)其實(shí)要改的是一件事，即重提完全不適合中國廣大患者的阿托伐他汀80mg/d。這在中國患者除了前述不必要，不安全，而且明顯拉高醫(yī)療成本。歐美國家阿托伐他汀10mg與80mg同等價(jià)格，而中國的阿托伐他汀80mg價(jià)格是10mg的8倍。中國指南明確在ASCVD患者，包括ACS接受PCI 患者將LDL-C降至1.8mmol/L以下。

并且眾所周知，STAMI后患者有自然出現(xiàn)的LDL-C低谷期，這時(shí)再突擊使用阿托伐他汀80mg/d顯得極為不可思議。

他汀降LDL-C，防治ASCVD的主導(dǎo)地位并無人懷疑。只要能耐受他汀類藥物的ASCVD患者應(yīng)首先用他汀類藥物。《國際循環(huán)》?？l(fā)文故弄玄虛，提出“捍衛(wèi)”他汀的主導(dǎo)地位，好像有人反對(duì)他汀的主導(dǎo)地位。實(shí)際上，這篇文章完全是為某藥企發(fā)聲，它要誤導(dǎo)臨床醫(yī)生的是要在每一個(gè)患者只有用到某一他汀最大劑量不能耐受或還不達(dá)標(biāo)時(shí)，才允許聯(lián)合用依折麥布等其他降膽固醇藥物，這正是上述我強(qiáng)調(diào)不合臨床實(shí)際的歐洲新指南的核心條文。

首先，如果貫徹中國新指南，大多數(shù)中國患者用中小劑量他汀即可把LDL-C降至1.8mmol/L以下。如中小劑量不能達(dá)到治療目標(biāo)，他汀劑量倍增，降LDL-C療效僅為6%，而聯(lián)合依折麥布5-10mg，降LDL-C的效果可達(dá)到16%-20%。IMPROVE-IT研究就是針對(duì)ACS患者，開始就用中等強(qiáng)度他汀聯(lián)合依折麥布10mg,可將LDL-C降至1.53mmol/L，預(yù)后明顯優(yōu)于LDL-C <1.8mmol/L

強(qiáng)調(diào)首先用阿托伐他汀80mg/d者，認(rèn)為RCT研究有80mg阿托伐他汀的證據(jù)。實(shí)際上，劑量是表面現(xiàn)象。我們要透過現(xiàn)象揭示事物的本質(zhì)。他汀劑量是科學(xué)，更是游戲和陷阱！RCT對(duì)比的是阿托伐他汀80mg與10mg（或其對(duì)等劑量的普伐他汀40mg）兩個(gè)極端劑量或阿托伐他汀80mg對(duì)比安慰劑，得出的陽性結(jié)果。其實(shí)質(zhì)是，只有兩個(gè)極端劑量的阿托伐他汀能拉開兩組降LDL-C的幅度差別，還要回到他汀類藥物劑量倍增降LDL-C療效僅增6%的局限。只有用8倍的劑量才能拉開降LDL-C療效的差別，體現(xiàn)出強(qiáng)化降LDL-C的預(yù)后差別；而在總死亡率已無差別。在IDEAL中，當(dāng)將阿托伐他汀80mg與辛伐他汀40mg（相當(dāng)于阿托伐他汀20mg）對(duì)比，結(jié)果就未能顯示減少預(yù)后終點(diǎn)，因?yàn)閮山M間降LDL-C的差別不夠大，不足以改變預(yù)后終點(diǎn)。

一石激起千重浪。2013年底，ACC/AHA指南出臺(tái)后，僅美國一個(gè)國家就先后出現(xiàn)數(shù)個(gè)不同的血脂指南。國際上也出現(xiàn)了不同反響。ACC/AHA不僅在中國，在美國也是難以落地的指南。歐洲的上一版指南相對(duì)較好，但新版指南是最混亂的一部指南。目前，最好的指南有三個(gè)：1、中國血脂異常防治指南2016；2、2013年國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)的血脂指南；3、美國脂質(zhì)學(xué)會(huì)的指南。

總之，在我國臨床實(shí)踐中，要堅(jiān)持中國證據(jù)，中國數(shù)據(jù)，貫徹落實(shí)中國指南。⑴ 將LDL-C做為主要血脂干預(yù)目標(biāo)；⑵根據(jù)危險(xiǎn)分層，將高、中、低危患者的LDL-C分別降至<1.8 、<2.6、和<3.4mmol/L；（3）中國大多數(shù)患者（80%）用低中等劑量他汀類藥物即可達(dá)標(biāo)；⑷必要時(shí)聯(lián)合用5-10mg依折麥布；⑸混合高脂血癥的患者，也可聯(lián)合使用非諾貝特。

二、商業(yè)利益干擾指南與共識(shí)的制定與解讀

我國在ACS和PCI圍手術(shù)期突擊使用阿托伐他汀80mg，后又改為40mg，本身就是藥物生產(chǎn)企業(yè)市場部策劃的推銷藥品方案。“序貫療法”就是企業(yè)市場部精心策劃的市場口號(hào)。在中國指南修訂過程中，直至最后一刻，企業(yè)都在幕后活動(dòng)，施加對(duì)指南的影響。指南公布后，如何解讀落實(shí)指南，企業(yè)動(dòng)手很快，很出發(fā)出《國際循環(huán)》特刊，四處發(fā)放，混淆視聽。

值得關(guān)注的是，企業(yè)在用商業(yè)利益影響指南時(shí)，總是利用ACC/AHA和ESC這些國際有影響力的學(xué)術(shù)組織的指南條文說事。似乎他們講的就是圣經(jīng)，就要照搬照抄。

三、指南不貼近臨床，不接地氣

指南從模式到格式都是國外舶來品。話說起來都洋腔洋調(diào)。什么III類適應(yīng)證是非適應(yīng)證；同一個(gè)治療手段，可同時(shí)列在IA、 IIa或IIb ，不同醫(yī)生從不同角度去和患者溝通，IIb的推薦也向患者正面推介。為什么不用中國的表達(dá)方式？如明確適應(yīng)證、相對(duì)適應(yīng)證、效果不明確、非適應(yīng)證或禁忌證。讓廣大臨床醫(yī)生一看就懂。

大量臨床實(shí)踐情況指南上沒有。越是復(fù)雜病例、疑難病例、危重病例，越?jīng)]有RCT證據(jù)，指南上越找不到答案。

而且指南的條文過于刻板，沒有給面臨不同臨床情況的醫(yī)生留出更多選擇余地。例如，I 類抗心律失常藥物的致心律失常作用的CAST研究，研究對(duì)象是心肌梗死后、左室射血分?jǐn)?shù)下降的室性早搏或非持續(xù)性室性心動(dòng)過速的患者，那么，在心肌梗死后，左室射血分?jǐn)?shù)正?；驔]有心肌梗死的穩(wěn)定性心絞痛患者的心律失常（如心房顫動(dòng)）治療中能不能使用？沒有心力衰竭或心肌梗死的陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，可不可以用一段胺碘酮，控制復(fù)發(fā)的局面，在胺碘酮毒副作用未發(fā)現(xiàn)前，及時(shí)更換為莫雷西嗪或普羅帕酮？我聽一些專家給醫(yī)生講課，完全是刻板念指南的教條，根本不結(jié)合臨床實(shí)踐。

指南和共識(shí)的制定與解讀，一要堅(jiān)持公益，旗幟鮮明抵制商業(yè)利益干擾。二要反對(duì)教條主義，不盲目崇拜照搬外國版本，要結(jié)合中國的臨床實(shí)際，要有學(xué)術(shù)自信和臨床實(shí)踐自信；三要貼近臨床，接地氣，穿中國鞋，走中國路，為中國的患者服務(wù)，圓中國的健康夢。（原標(biāo)題：胡大一：我國的指南與共識(shí)制定與解讀中值得關(guān)注的問題）